三、1996年以后的核苷酸代谢与营养的研究成果

毋庸置疑，当蛋白质摄入量减少或核苷酸合成需求量高的情况下(肠道损伤后、手术创伤后、脓毒症、快速生长的胎儿或新生儿等)，一些快速周转的组织(肠道和免疫系统)可能会增加对饮食中外源核苷酸的利用。近20多年来，随着一些核酸营养类功能食品和饲料添加剂的开发和应用，以及生命科学的迅速发展，人们对核酸类物质的营养功能的兴趣逐渐增加。已经相继有数十篇综述发表，如2012年Hess等在题为《核苷酸在免疫和胃肠系统中的作用：潜在的临床应用》的综述中指出，危重病患者、受伤患者、免疫抑制患者或慢性胃肠道疾病患者的临床结果有所改善；婴儿配方食品中添加核苷酸有助于促进肠道的成熟和发育，并增强免疫功能。以下分别就核酸对于一些组织器官或细胞的功能作用等进行简单介绍。

1、摄入核苷酸有益于肝脏健康

一般认为只有在肝损伤等肝功能不足的情况下摄食核酸的作用才更明显。但1997年Lopez-Navar—ro等证明，饮食核苷酸有助于补充肝脏RNA池，核苷酸缺乏对肝脏RNA池的影响与饥饿的影响相似，并表明这种影响与年龄有关。2013年Le等研究了小鼠模型中尿苷稳态的破坏与肝嘧啶代谢与脂质积累的关系。尿苷磷酸化酶的过表达和二氢乳清酸脱氢酶的表达抑制都可以导致肝微泡脂肪变性；尿苷的补充完全抑制了以上两个原因引起的微泡脂肪变性，并改变了肝脏的NAD(+)/NADH和NADP(+)/NADPH的比值，以及代{身十、氧化还原和抗氧化酶的乙酰化情况。作者认为尿苷通过调节肝蛋白乙酰化来抑制脂肪肝；尿苷稳态的破坏可能是肝嘧啶代谢造成脂质积累的原因。可见，摄入核酸的补救合成同从头合成对于维护肝脏健康都很重要。

2、摄入核苷酸有益于肠道发育、成熟与修复

肠道作为吸收营养分子和更新较快的器官，可以直接利用肠道内分解的核苷和核苷酸。这比利用肝脏等器官合成的核苷酸效率更高，也更为合理。1998年McCauley在一篇有关肠细胞核苷酸合成的综述中提到，核苷酸在肠道发育、成熟和修复过程中对肠细胞尤为重要。从头合成和补救合成途径的相对贡献似乎受到隐绒毛轴内肠细胞的位置以及饮食摄入的核酸和谷氨酰胺的相对量的影响。研究表明，核苷酸补充并不能增强Caco-2细胞的增殖，但能显著增强大鼠正常小肠隐窝细胞系(IEC-6)的增殖。特别是CMP丰富的核苷酸混合物能最有效地促进细胞的增殖和成熟。2000年Sato等以Caco-2细胞为模型，发现是核苷而不是核苷酸有助于肠微绒毛的产生。而当添加三碘甲状腺原氨酸以提高刷状缘膜碱性磷酸酶活性时，核苷酸也有类似效果。他们得出结论，核苷酸和核苷的补充可以促进caco-2的形态分化。2005年Kimura等研究发现，肠道内的腺苷和AMP能迅速增加小肠对葡萄糖的转运。

1999年Sukumar等报道，虽然在肠内和肠外补充核苷酸可加速吲哚美辛诱导的肠炎大鼠小肠溃疡的愈合，但补充核苷酸会加重右旋糖酐硫酸钠(DSS)诱导的大鼠结肠炎。2006年Dancey等以成人为研究对象，表明补充膳食核苷酸可改善肠易激综合征的部分症状。2008年Vieites等研究发现外源性核苷可被小肠细胞(iEC-6细胞)选择性地吸收，以增加细胞内核苷酸池和GTP等的浓度，有利于肠细胞分化和功能变化，并得出外源性核苷促进大鼠肠上皮细胞分化的结论。

3、核苷酸的摄入有助于保持肾、脾脏、脑等其他组织器官的健康

近年也出现了一些对于摄入核苷酸影响其他脏器的研究。如2006年Elwi等综述了肾核苷转运蛋白的研究，论述了其生理和临床意义。已发现的7种人类转运蛋白(膜蛋白)之问会协同作用，主要功能是保持胞内和胞外的核苷酸平衡。并指出肾脏对核苷的再吸收或分泌是有选择性的。

2018年Cheng等通过研究喂食5’一AMP对经7射线照射造成损伤的小鼠脾脏组织的作用发现，添加5’-AMP可调节细胞周期和凋亡，修复经7射线照射造成的脾脏受损，提高多项脾脏指标。并指出5，-AMP可以动态调节小鼠脾脏组织氧化还原平衡，增加细胞因子，因此可对小鼠的免疫系统受损起到改善作用。

1996年Chen等通过小鼠模型试验发现，内源性核苷酸供应不足可能是衰老导致记忆不足或遗传性记忆不足的原因之一，通过饮食添加核苷和核苷酸可以改善以上原因引起的记忆力下降。大脑依赖于体液中的循环核苷。2003年Kunii等研究发现，饮食补充核苷和核酸混合物能够降低老年小鼠脂褐素特异性脑细胞百分比，减少脑区空泡数量，并增加老年小鼠的记忆力。2011年Ipata等对脑核苷代谢进行了综述，认为缺氧/缺血条件下的精神错乱可能与脑核苷酸代谢有关。

4、核苷酸有助于促进肠道菌群的平衡

微生物一般被认为完全依靠从头合成途径满足菌体对NAS的需求，但越来越多的研究发现，微生物也能吸收利用NAS。1997年Sgarrella等发现，细菌培养液中加入核苷酸可增加细菌的脱氧核糖醛缩酶活性，使核糖成为细菌的碳源。在反刍动物中，微生物源性核酸是氮的主要来源一，主要以核苷的形式被小肠吸收。

2010年Sauer等研究了膳食核苷酸(从酵母中提取)对仔猪小肠内微生物生长的影响，发现3种大肠杆菌菌株(DSM2840、PS37和PS79)、罗伊氏乳杆菌、淀粉样乳杆菌和粪肠球菌等都可以利用核苷酸，表明了核苷酸在影响肠道细菌生长方面的潜在作用。2017年Doo等研究了在婴儿配方食品中添加核苷酸和核苷对肠道微生物群的影响，揭示了核苷和核苷酸对婴儿肠道微生物群组成和代谢活性调节有很强剂量依赖性。研究发现，添加核苷酸和核苷可以使厌氧菌、消化道杆菌、梭杆菌、乳酸杆菌/葡萄球菌/明串珠菌和面纱菌的含量增加，而使沙门氏菌减少；添加后与核苷酸和硫代谢及铁获得有关的转录物增加，而共因子和维生素的生物合成减少。与成人相比，老年肠道微生物群的特征是稳定性降低，并受生活条件和饮食的影响。2019年Doo等研究了酵母提取物对老年人结肠微生物群组成和代谢活性的累积影响，发现可增加乳酸杆菌和双歧杆菌的数量，由此增加丁酸盐产量。建议饮食补充核苷酸类物质以稳定和促进老年肠道微生物群的平衡。

5、补充核苷酸有助于提高免疫力

早在1996年Jyonouchi等的研究表明，无核苷酸饮食会抑制启动的T细胞产生抗原驱动的细胞因子，而补充核苷酸可能在抗原驱动的Th细胞激活中发挥作用，并且这种作用受饮食脂肪酸的影响。1996年Jyonouchi等发现，口服补充的单核苷酸混合物可防止喂食无核苷酸饮食的C57BL/6小鼠的T细胞依赖性体液免疫下降。外源核苷酸有作为免疫功能调节器的潜在作用。饮食核苷酸刺激体液对T依赖性抗原的免疫反应，并提高总抗体水平。2001年Maldonaldo的研究进一步证明，在婴儿配方食品中添加核苷酸似乎有利于免疫，如免疫球蛋白增加，对疫苗的反应改善，发病率降低，对膳食抗原的耐受性增加。2001年Jyonouchi等发现，饮食核苷酸调节小鼠中1型(Thl)和2型T辅助细胞(Th2)对卵白蛋白的免疫反应平衡；在产生Th2偏多的BALB/cJ小鼠中，饮食核苷酸仅增加小鼠对Ova的Thl应答。松永政司等的研究表明，核苷酸有助于促进一些细胞的凋亡，但不促进癌细胞的生长。但由于使用的是核蛋白，不能定量分析核酸和蛋白质的贡献比例。

6、核苷酸营养与婴儿健康

1998年Boza讨论了膳食核苷酸对婴儿的小肠(成熟和恢复)和肠道菌群、脂质和肝脏代谢以及免疫系统的可能有益影响。指出母乳是婴儿核苷酸的最佳来源，其核苷酸/核苷谱显示，与嘌呤相比嘧啶具有明显的优势。与嘌呤核苷酸相比，嘧啶核苷酸似乎在母乳中能更稳定，且在小肠消化过程中也不容易被破坏，因此更容易被吸收并用于合成组织RNA。2004年Schaller等通过常规婴儿免疫的抗体反应进行测量等临床实验，证明了婴儿配方食品核苷酸补充的免疫益处。2006年Vasquez—Garibay等通过临床实验发现，核苷酸摄入有助于提高严重营养不良儿童胰岛素类生长因子I和其他激素生物标志物的水平。2006年Ha、Vkes等研究了添加核苷酸对足月婴儿生长和免疫功能的影响，研究表明以33.5mg/L剂量补充核苷酸的配方奶粉有助于提高抗体的产生。2007年Lerner发表综述指出，对受核苷酸强化的足月和早产儿进行的研究显示，核苷酸对细胞和肱骨的免疫有益，并且病弱的婴儿受益更多。

2002年Yu对临床研究进行了综述，指出添加核苷酸的婴儿配方食品在增强免疫力和降低败血症风险方面具有功效；对于极度早产、出生前和出生后营养摄入明显低于最佳水平，儿肠道损伤严重的婴儿相关研究需要大大加强。2010年Singhal等通过临床研究表明，补充核苷酸会增加配方奶粉喂养婴儿的体重和头围等，进而认为补充核苷酸可能对大脑早期生长发育有益。

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