化合物4与米氏酸的缩合反应得到化合物5,反应中的缩合剂EDCI主要用来活化羧基,可以使反应在室温条件下进行。而反应中DMAP具有双重作用,一方面作为有机碱可以脱除米氏酸羰基α位的质子,增强其亲核活性,另一方面,作为体系中的缚酸剂,中和EDCI结构中的盐酸盐。
硼氢化钠作为一种还原活性中的还原剂,常用于将醛酮还原为醇。在本研究中,化合物5经硼氢化钠还原,结构中的酮羰基被还原为亚甲基,反应体系中加入少量醋酸,可以明显的增强硼氢化钠的还原活性。
化合物6在氯化氢甲醇体系条件下,发生酯交换反应生成化合物7,反应中氯化氢的含量需要保证过量,避免酯交换不完全的副产物生成。同时,需要控制反应温度,温度过低会造成反应速率较慢,而温度升高又会造成体系中的氯化氢溢出,所以选择在室温条件下反应。
化合物7经Pd/C加氢还原得到化合物1,反应中硝基被还原为氨基。Pd/C加氢还原是硝基还原常用的一种方法,但是Pd/C在空气中易燃,因而在使用过程中需要注意使用惰性气体保护,反应结束后抽滤需要全程惰性气体保护,避免发生着火事故。另外,在反应开始时,需要用氢气置换反应体系中的氮气,避免氮气置换不彻底,而造成反应速率较慢及反应不彻底的情况。
将化合物4溶解于乙酸乙酯/石油醚(EA/PE)的混合液中,于室温条件自然挥发,大约3 d后得到无色晶体,选取单晶(尺寸为0.19×0.12×0.08 mm3),用APEX II CCD型X-射线单晶衍射仪在173.0 K条件下收集数据,采用石墨单色化的Mo Kα射线(λ=0.71073Å),用ω-2θ扫描方式,在2.40°<θ<25.71°范围内-23≤h≤23、-22≤k≤22、-11≤l≤11,收集到衍射点34982个,独立衍射点6176个(Rint=0.0647),采用SHELXL-97程序对数据进行处理,直接解出晶体结构,最终得到R1=0.0517,ωR2=0.1688,残余电子密度峰最大值170 e/nm3,最小值-220 e/nm3。
化合物4的晶体结构属于单斜晶系,P21/c空间群,晶胞参数a=19.1903(7)Å,b=18.4525(6)Å,c=9.2197(3)Å,α=90.00o,β=95.8790(10),γ=90.00o,V=3247.61(19)A3,Z=16,Dc=1.318 g/cm3,μ=0.111 mm-1,F(000)=1376.0。通过X-射线单晶衍射可以看到化合物4的立体结构,下图为晶体分子结构图(其结构里不对称单元里含有4个分子)。
对于化合物1的1HNMR分析(图1),δ8.16处的宽峰,积分为2H,为氨基上的两个活泼氢;δ3.67处的单峰,积分为6H,为两个甲氧基;δ3.53处的三重峰,耦合常数J=7.3 Hz,积分为1H,是与羰基相邻位置的次甲基;δ1.75处的dd峰,其中一个耦合常数为J=7.4 Hz,积分为2H,判断是与次甲基相邻的亚甲基;δ1.58~1.49处的多重峰,积分为2H,是与两个亚甲基相连接的亚甲基;δ1.33~1.24处的多重峰,积分为2H,是与季碳原子相连接的亚甲基;δ1.21处的单峰,积分为6H,为两个甲基。对于化合物1的13CNMR分析(图2),δ169.82为两个羰基碳的重合峰;δ53.64为结构中与氨基相连接的碳原子峰,因受到氮原子电负性的影响而偏向低场;δ52.82为两个甲氧基碳的重合峰;δ51.08为两个羰基α碳的信号峰;δ29.07为羰基β位亚甲基碳的信号峰;δ25.30为两个甲基碳的重合峰;δ21.18为羰基γ位亚甲基碳的信号峰。通过核磁共振氢谱、碳谱以及质谱分析可以证明化合物1结构的正确性。
以丙烯酸甲酯和2-硝基丙烷为原料,经过Michael加成反应、酯水解反应、缩合反应、羰基还原反应、酯交换反应以及硝基还原,6步反应得到7,7-二甲基吖庚环-2-酮的合成中间体2-(4-氨基-4-甲基戊基)丙二酸二甲酯,反应总产率40%。产物及中间体结构经1HNMR、13CNMR和ESI-MS表征,中间产物4的结构进一步通过X-单晶衍射确定。并对目标化合物结构核磁进行了解析,对每一步的反应条件进行了讨论。该合成方法具有反应路线简洁、反应时间短、产率高等优点,为吖庚环-2-酮类化合物的合成提供了一种新颖的中间体以及有效的合成思路。
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