G-四链体是由鸟嘌呤聚集编码序列折叠式成的独特核酸结构，它的产生会危害基因复制、转录及其翻译工作等全过程。添加小分子水毁坏特殊G-四链体的构造，可简易便捷地减少其对生物体历程的影响。殊不知，现阶段，毁坏G-四链体构造的小分子水仅仅在试验中不经意挑选到的（如，TMPyP4）。大家对小分子水毁坏其构造的作用机制了解很少，没法靶向治疗特殊G-四链体产品结构设计专一性的去增稠剂。为开发设计反方向认证G-四链体作用的小分子水专用工具，揭露G-四链体构造去增稠剂作用机制、发展趋势设计方法，看起来十分必须。

　　图 1 TMPyP4毁坏G-四链体构造体制

　　早期，位灯国专家教授精英团队在伪狂犬病毒唯一马上初期遗传基因IE180 3\’ UTR地区评定出一段推动IE180表述和病毒感染繁殖的RNA G-四链体可产生编码序列，发觉TMPyP4毁坏该G-四链体构造，并对病毒感染展现了显著的控制实际效果（RNA Biology，2020）；根据单光波长反常散射分析了TMPyP4与RNA G-四链体的2个一氧化氮合酶构造（Nucleic Acids Research, 2020）。

　　根据一氧化氮合酶构造及其生物物理试验，精英团队组员猜想小分子水与G-四链体的2个一氧化氮合酶构造可能是小分子水毁坏G-四链体全过程中具有的2个情况，便选用提高取样的分子动力学仿真模拟，发觉小分子水TMPyP4在解除G-四链体构造以前，先与G-四链体融合，通过loop 区的正确引导，小分子水在G-quartet表层（四个鸟嘌呤根据共价键构成的平面图）震动，在groove 中滚动，最终促使G-四链体构造的解链。小分子水斜放在groove 和G-quartet交汇处的构型是促使G-四链体的解除的一个重要情况。

　　该作业将测算仿真模拟与生化实验剖析紧密结合，揭露小分子水更改G-四链体构像的动态性变化体制。根据变化的重要情况，有希望设计方案出高可选择性的G-四链体去增稠剂。该工作中为G-四链体作用科学研究或是以G-四链体为靶点的抗病毒药分子结构设计方案给予新思维。

　　法国布里斯托尔高校Susanta Haldar博士研究生和华中农业大学张雅姝博士为毕业论文的第一作者，华中农业大学动科、动医科院位灯国专家教授和伦敦大学学院药学院Shozeb Haider教授为通讯作者。本科学研究获得自然科学基金、中间高等院校基本上科研费等新项目支助。

　　【英文摘要】

　　The cationic porphyrin TMPyP4 is a well-established DNA G-quadruplex （G4） binding ligand that can stabilize different topologies via multiple binding modes. However, TMPyP4 can have both a stabilizing and destabilizing effect on RNA G4 structures. The structural mechanisms that mediate RNA G4 unfolding remain unknown. Here, we report on the TMPyP4-induced RNA G4 unfolding mechanism studied by well-tempered metadynamics （WT-metaD） with supporting biophysical experiments. The simulations predict a two-state mechanism of TMPyP4 interaction via a groove-bound and a top-face-bound conformation. The dynamics of TMPyP4 stacking on the top tetrad disrupts Hoogsteen H-bonds between guanine bases, resulting in the consecutive TMPyP4 intercalation from top-to-bottom G-tetrads. The results reveal a striking correlation between computational and experimental approaches and validate WT-metaD simulations as a powerful tool for studying RNA G4–ligand interactions.

　　全文连接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c11248